FREED trialとCARES trialの違い FREEDは撤回されるべき最悪な論文
日本で行われたFREEDもFDAが警告を出す要因となったCARESどちらもフェブキソスタットの効果を検証した研究です。実施された国以外に違いはあるのでしょうか？
CARES/
包括基準：
血清尿酸値：6～7mg/dL
試験手順：
「Patients were randomly assigned to receive febuxostat or allopurinol administered in a double-blind fashion once daily」とありますのでフェブキソスタットかアロプリノールのどちらかが投与されます。
治療：
アロプリノール群 初回は1日1回300mg投与、血清尿酸値6.0mg/dL未満になるまで毎月100mgの増分で増加し、1日1回600mgを上限に漸増。30ml/min以上60 ml/min未満の推定クレアチニンクリアランスを有する患者は、初回200 mg投与。血清尿酸値6.0 mg/dL未満になるか、1日1回400 mgまで用量を100 mgずつ漸増。
フェブキソスタット群 初回1日1回40mg投与、2週間後の血清尿酸値が6.0mg/dL未満であればこの投与を継続、6.0 mg/dLを超えていた場合、1日1回80 mgに増量。
FREED/
包括基準：登録前2ヶ月以内の血清尿酸7.0mg / dL～9.0mg / dL
試験手順：
「Study treatment is defined as the treatment given to either febuxostat (febuxostat group) or allopurinol (non-febuxostat group) in patients randomized at enrollment in this study」とありますのでこちらもCARESと同様フェブキソスタットかアロプリノールが投与されます。
治療：
アロプリノール群 登録時から36ヶ月の試験期間（約3年）の間に血清尿酸が上昇した場合は、100 mgの経口アロプリノールの投与が検討されます。
（※原文 In non-febuxostat group, administration of 100 mg of oral allopurinol will be considered if serum uric acid is elevated during the 36-month study period (approximately 3 years) starting from the time of enrollment.）
フェブキソスタット群 開始はフェブキソスタット10 mg /日、1日1回。4週目に20 mg /日に増量。8週目に目標の40 mg /日に増量。
違いが判りましたでしょうか？ 赤字部分をよく読んでみてください。
試験手順ではどちらもフェブキソスタットかアロプリノールを投与することになっているはずです。CARESはフェブキソスタット群100%、アロプリノール群100%が投与されています（脱落率はどちらも5割近くありますが）。ところがFREEDは試験中アロプリノールが投与されていない患者が存在します。下図をご覧ください。FREEDの試験終了時点です。
アロプリノールは533人中145人（約3割）しか服用していません。残りの7割は無治療群です。プラセボが投与されたわけでもありません。
ちなみにアロプリノールの添付文書における用量は
「通常、成人は1日量アロプリノールとして200〜300mgを2〜3回に分けて食後に経口投与」
使用上の注意で
「投与初期に尿酸の移動により痛風発作の一時的な増強をみることがある為、治療初期1週間は1日100mg投与が望ましい」とあります。
つまりFREEDの用量はお試し用量であり治療量でもありません。
FREEDは手順に書かれていることと違う手順が行われていました。にもかかわらず通ってしまうんですね。どんな監査をしているのでしょうか？ 7割が無治療ってプラセボ比較試験でしょ？
Discussionでは「The FREED study showed a large difference in the lowering of the uric acid level in the febuxostat and non-febuxostat (conventional therapy) groups」
conventional therapy、従来のアロプリノールの治療より大きく尿酸値低下させたと書いてますが、7割が無治療です。「プラセボとキサンチンオキシダーゼ阻害薬による治療を比較するのは倫理的ではない」とも書かれていました。何度も言いますが7割が無治療なのにね。最悪の論文です。取り消されてしかるべきです。
