インフルエンザワクチンは“毎年”受けましょう！ 現シーズンのワクチンが最も効果的です
インフルエンザワクチンを理解するにはインフルエンザウイルスについて知っておいた方がわかりやすいのでざっくりと説明いたします。3つの型があって、各特徴は次の通りです。
A型：人畜共通（人間以外にも感染しますよってことです）。亜型がたくさんあります。
それゆえ変異も多く、世界的大流行をたびたび引き起こします。
当然毎年流行します。
B型：ヒトのみに感染します。亜型はありません。毎年流行します。
C型：普通の風邪とかわりません（ワクチンも作ってません）。
流行するのはAとBなのでワクチンが作られるのもAとBです。世界保健機関 (WHO) が流行する可能性が高いウイルス型（型にはA/H1N1、A/H3N2、B型などがあります）を毎年発表します。この系統にもさらに種類があり、その中から選択された株に基づいてワクチンが作成されます。国立感染症研究所のホームページに発表された株が掲示されています。
１つの系統を１価と数えて、４つで混ぜれば４価ワクチンと言います。発表されている株も4つなので作成されているワクチンも４価がほとんどです。
発表されている株を見ると昨年や一昨年と同じものもあります。ワクチンは毎年打つ必要があるのでしょうか？
これを検証した研究があるのでご紹介します。２つご紹介します。
１．The impact of repeated vaccination on influenza vaccine effectiveness: a systematic review and meta-analysis. PMID: 30626399
２．Association of Prior Vaccination With Influenza Vaccine Effectiveness in Children Receiving Live Attenuated or Inactivated Vaccine. PMID: 30646262
１はインフルエンザワクチンの接種頻度と予防率の関連を調査した研究です。複数の文献を分析したメタアナリシスです。3種の系統で3通りの検討をしています。
系統：H1N1 / H3N2 / B
① 今シーズン＆前シーズン投与VS前シーズン投与のみ
② 今シーズン投与のみVS今シーズンも前シーズンも投与してない
③ 今シーズン＆前シーズン投与VS今シーズン投与のみ
ごちゃ混ぜバイアスの指標となる異質性は検討法別に以下の通りでした。
① H1N1 0％ /H3N2 4％ /B 26%
② H1N1 26％ /H3N2 0％ /B 0%
③ H1N1 0％ /H3N2 35％ /B 0%
全体としてごちゃ混ぜバイアスリスクは低リスクでしょうか。
結果は以下の通りでした。
②のワクチン無しと有りではどの系統においても大きさ差があり、やはりワクチンは有益であると言えます。前年のみと前年&今年投与では今年も投与した方がよさそうです。今年&前年と今年のみでは結果はどちらがいいとは判断できない結果でした。全体を通して言えるのはやはり現シーズンのワクチンは打った方が予防効果は高いと言えます。
２の研究も系統は同じH1N1 / H3N2 / Bで検討しています。さらに弱毒化ワクチンと不活化ワクチンでも分けて検討しています。検討法は以下の通りです。
① 試験登録前年と今回の試験両方投与
② 今回の試験のみ
③ 試験登録前年のみ
④ 今回の試験でも試験登録前年も投与してない
この4通りで検証しています。結果は以下の通りでした。
成績が良かったのは今回の臨床試験による投与を行った①②群でした。前年のみでも効果がないわけではありませんが、ばらつきが大きいです。この結果においても現シーズンのワクチンを打つことで予防効果が高まると言えます。
ワクチンの予防効果はもう常識ともいえる状況であるにも関わらず、未だに不要論や怪しい民間療法が飛び交っています。さらに日本で酷いのは不要論を提唱する医療従事者が多数いることです。
医師法 第一条：
医師は、医療及び保健指導を掌ることによって公衆衛生の向上及び増進に寄与し、もつて国民の健康な生活を確保するものとする。
薬剤師法 第一条：
薬剤師は、調剤、医薬品の供給その他薬事衛生をつかさどることによって、公衆衛生の向上及び増進に寄与し、もつて国民の健康な生活を確保するものとする。
法律に上記が明記されているわけですから、公衆衛生の要であるワクチンを否定してしまうような医師、薬剤師は免許を持つ資格はないと思います。
認知症患者の交通事故を予測する方法
年齢と認知機能と交通事故①では高齢ドライバーによる事故が起こる度に高齢者の運転は悪であるかのような報道についてそれが事実に即しているかデータを検証し、事実とは乖離があることをお話してきました。しかし、事実ではないしろ事故を起こす可能性はあるわけで、当事者として他人事ではないと感じておられる高齢者の方は多いのではないでしょうか。報道があるということは世間はそう見ており、エビデンスの話などしても世間の声が優先される日本では運転することに後ろめたさを感じてしまうこともあるでしょう。運転の可否はどのように判断したらいいのでしょうか？
・高齢者の運転免許更新はどんなもの？
現在、道路交通法において次のように定められています。
① 運転免許更新時に75歳以上であれば認知機能検査を受けなければならない
② 75歳以上で一定の道路交通法違反を犯した場合も臨時で認知機能検査を受けなければならない
③ 認知機能検査で第1分類（記憶力・判断力が低くなっている者）と判定された場合は、臨時適性検査を受けるか、あるいは医師の診断を受けなければならない
④ 臨時適性検査や医師の診断により認知症と診断された場合は、免許が取り消される
⑤ ①の場合で、第2分類（記憶力・判断力が少し低くなっている者）や第3分類（記憶力・判断力に心配のない者）の場合には、高齢者講習を受ければ、免許は更新できる
⑥ ②の場合で、第2分類かつ認知機能が低下している場合（以前の検査より悪化している場合）には、高齢者講習を受ければ免許が更新できる。また、第3分類や認知機能の悪化のない第2分類の場合には、免許はそのまま継続される
①に定められた認知機能検査は3つのテストで構成されています。
- 時間の見当識テスト
- 手がかり再生（短期記憶テスト）
- 時計描写（空間認知、構成能力テスト）
この検査の結果で上記の第1分類、第2分類、第3分類と判定されます。
分類によって更新時に受ける講習の内容に少し違いがありますが講習内容は以下のようになっています。
- １対1のやり取りを取り入れた双方向講義30分
- 運転適性検査（動体視力、視野、夜間視力の検査）30分
- 実車指導60分
- 個別指導60分（第3分類及び75歳未満は無し）
こうしてみると加齢による機能の衰えに対応した対策は講じられている印象です。
・④にある医師の診断とは？ 検査はあるの？
平成28年の75歳以上の免許保有者は約513万人でした。認知機能検査を受けた方の内1%が第1分類とされたとしても5万人が医師の診断を受けることになります。専門医だけでは対応しきれない可能性が予想されたため日本医師会から「かかりつけ医向け認知症高齢者の運転免許更新に関する診断書作成の手引き」というものが出されました。この手引きに認知機能検査としてHDS-R（改定長谷川式簡易知能評価スケール）またはMMSE（ミニメンタルステート検査）を必ず実施することとされています。
ただ、前回の記事でも書きましたが、認知症と事故率に明確な相関性は認められていません。評価方法がMMSEなどの認知機能検査が主体で本当に事故を未然に防ぐことは可能なのでしょうか？
・検査結果はどれぐらい信頼できるの？
日本で行われている視覚検査や時計描写テスト、MMSE以外にも海外ではモントリオール認知評価テスト（MoCA）や点の移動を追跡するmultiple object tracking (MOT)、Trail-Making Test（TMT）などがあります。これらを検証した論文がありますのでご紹介します。
Can we improve clinical prediction of at-risk older drivers? PMID: 23954688
まず1つ目、主に検査について検証しています。視覚検査、認知機能検査（MMSE、TMT、MoCA）、反応検査（MOT、UFOV）を検証しており、視覚検査の感度・特異度はそれぞれ78%・41%、MMSEの感度・特異度はそれぞれ67%・76%でした。どれも1つの検査では十分な感度・特異度は得られなかったとしています。続いて紹介する論文は検査の検証が主体ですが歴についても検討しています。
The mini-mental state examination, clinical factors, and motor vehicle crash risk. PMID: 25040793
この研究は主要評価項目としてMMSEと事故率の関係を検証しています。結果はMMSEの点数と事故率に相関性は認められなかったとしています。表1に示します。
表1 MMSEの点数と事故の起こしやすさ（追跡期間 平均4.5年）
気になる点として副次評価項目ではありますが、過去2年間の事故率が最も強い予測因子であったとしています（ハザード比=2.68(95%CI: 2.29-3.13）。さらに他の関連の強い因子として、うつ病、事故の前年の転倒歴、睡眠時無呼吸症候群、低血圧症があったとしています。続いての論文は主要評価項目に歴も組み込んだものとなっています。
The 4Cs (crash history, family concerns, clinical condition, and cognitive functions): a screening tool for the evaluation of the at-risk driver. PMID: 20487078
この研究は4項目の評価を設け、それぞれ点数化し、総合点数と事故率の関連を検証しています。
- 過去2年間の事故歴
- 家族からの評価（家族の心配度）
- 体調、既往歴
- 認知機能
それぞれ１～４点、上限16点となっており、高得点ほどリスクが高くなります。カットオフ値を9点以上とした場合、実際のロードテストの評価が低かった対象を84%抽出することができたとしています。この研究では認知機能が最も強い予測因子であったとしています。次いで家族の評価でした。
結論としては事故の起こしやすさを予測する方法は未だ確立されていません。ただもう少し検査方法の種類、患者さんの周辺情報の収集も日本は取り入れるできでしょう。少し検査重視の偏重がある印象です。免許制度、医療制度、身近な人の支援、つまり社会全体で取り組むべき課題であり、マスコミの報道のように不満の矛先を当事者に向けるだけで解決できないことだけは確かです。薬剤師として何ができるかを考えていきたいと思います。
年齢と認知機能と交通事故の関係
ここ数年、月に一度は報道のある高齢ドライバーによる交通事故報道、NHKのクローズアップ現代でも2年毎に3度も題材として取り上げられました。
・2014年7月8日(火) 放送「運転し続けたい」
・2016年12月6日(火) 放送「どう防ぐ？高齢ドライバー事故 徹底研究！」
・2018年6月7日(木) 放送「90歳事故で議論再燃！？ 高齢者の運転どう考える」
確かに一般的に高齢になれば視覚・聴覚・認知機能など運転能力に大きくかかわる能力が低下することを考えるとなんとなく運転は危ないかも？と思うのは自然なことです。しかし一般的なイメージと事実に乖離があることは多々あります。そこを埋めるのはやはりデータではないでしょうか。ということで見ていきたいと思います。まずは年齢と交通事故の関係から。示すデータは警視庁により作成された交通事故統計です。図1は平成29年の10万人当たりの年齢別交通事故件数です。
図1 年齢別交通事故件数（10万人当たり：2017年日本）
突出して多いのは10代ですね。75歳以上と20代では同程度むしろ少ないぐらいでした。ただこれだけでは事実を十分に検証したとは言えないでしょう。よく報道される事故はインパクトの強い死傷者を出したような事故です。もし死傷者を出すような重大な事故との関連が強ければやはり対策が必要かもしれません。図2に平成29年の10万人当たりの年齢別死亡事故件数を示しました。このデータも警視庁交通事故統計から作成しました。
図2 年齢別死亡事故件数（10万人当たり：2017年日本）
20代の件数が多いですね。次いで40代後半、他はだいたい同じ程度でした。ここでさらに念のため他の国ではどうなのかを検証してみました。図3に2016年アメリカの10万人当たりの年齢別死亡事故件数を示しました。
図3 年齢別死亡事故件数（10万人当たり：2016年アメリカ）
（Traffic Safety Facts 2016より：NHTSA作成）
年齢層の区切りが少し異なりますが、アメリカにおいても20代、30代による死亡事故が多いとう結果でした。日本でもアメリカでも事故全般及び死亡事故に絞ったデータにおいても年齢の上昇と件数に正の相関は見出せませんでした。昨今の高齢ドライバーによる事故報道がいかに見当外れであるかがよくわかります。マスコミの報道は信じるべきではありませんね。
ここまでは高齢ドライバーと事故の関連を検証してきました。もう１つ同時に取り上げられるのが認知症です。「認知症があった」などと付け加えられることが多いです。認知機能も一般的に年齢の上昇とともに低下するイメージがありますから付加情報として取り上げられるのでしょう。これもやはりデータを検証してみたいと思います。下記はアルツハイマー型認知症患者とそうでない方で交通事故発生率に違いがあるかを検証した論文です。
Characteristics of motor vehicle crashes of drivers with dementia of the Alzheimer type.
PMID: 10642016 ※abstractのみ
平均年齢77歳の被験者121人（認知症のない58人の高齢ドライバーおよび63人のアルツハイマー型認知症のドライバー）を対象に検討しました。結果は双方の事故発生率に明確な違いは見出せなかったとしています。
もう一つ、事故発生率ではなく、運転の安全性に関するエラーを比較した論文です。
Predictors of driving safety in early Alzheimer disease. PMID: 19204261 ※全文読めます。
早期アルツハイマー型認知症の可能性がある40人の高齢ドライバー（ミニメンタルステート検査スコアの平均26.5点）及び神経疾患のない115人の高齢ドライバーを対象に判断能力、視覚能、運転技術のテストを行い、その後都市部および農村部で35マイルの実走試験を行いました。早期アルツハイマー型認知症群は判断能力、視覚能及び運転技術これらのテストのほぼ全てにおいて対照群より悪い結果でした。しかし、実走試験では中心ラインのはみだし、踏切でのエラー以外はほぼ同じ程度でした。これらの文献から認知症と事故率が関連していると結論付けることはできないと言えます。
事実とは違う偏見報道は医療費の問題でもありました。どちらも対象は高齢者でした。これに関してはまた別の機会に考察したいと思います。
とはいえ、本人あるいはご家族が認知症と診断されて車の運転に不安を感じられている方もいると思います。次は認知症の方において運転の是非をどう判断すればいいのか？ 危険な兆候、レッドフラッグに関して記したいと思います。
タケキャブとタケプロンの比較 －値段5倍の価値はありますか？－
2015年に武田薬品から新規に発売された消化性潰瘍・逆流性食道炎治療薬のタケキャブと既に同社から10年以上前に発売されたタケプロン、この2つに違いはあるのでしょうか？
・ガチンコ対決しているの？
タケキャブの成分ボノプラザン（vonoprazan）で検索し、RCTで絞り込むとabstractとfree full textを含めてもたったの18件しかヒットしませんでした。しかも著者は18件中17件が日本人！
まぁ日本の製薬企業の医薬品だからそこは仕方ないかもしれませんね。でも臨床試験に関してはどこの国の医薬品だろうと関係ないはず。ヒットした中の2番目にlansoprazoleの文字が⁉ これはランソプラゾールとのRCTでは？ しかし、さらにその先に「single-blind extension study」．．．え⁉
非劣性試験でしかも二重盲検でもないって．．．評価者バイアスは入るし、優位性は語れないし何のためにやった？と思いました。結果はランソプラゾールに劣っていないということでした。他に優位性RCTの論文はヒットしませんでした。非劣性試験しかありませんから当然優位性は語れません。今のところタケキャブを優先的に使用する根拠は全くないと言えます。
・実はすでにめちゃくちゃ処方されていた！
平成28年4月から平成29年3月のNDBデータではPPIの中でなんと9位でした。優位性は全くと言っていいほど示されておりません。また、タケプロンは既にジェネリックも出ています。その値段は約5分の1！ それでもタケキャブが処方されてしまうんですね．．．
平成28年4月～平成29年3月のタケキャブ10㎎の薬価は160.1円/錠、ランソプラゾールOD15㎎錠は31.5円/錠でその差は128.6円です。この期間のタケキャブ10㎎錠の処方数は83,628,972錠でした。これがランソプラゾールOD15㎎錠であれば約100億円安く済んだことになります。全医療費からすれば1%にも満たないですが100億円自体は無駄にするには大きすぎる大金です。
・薬剤師の出番ですよ
論文を読めばタケキャブに優位性などないことは明らかです。同等の医療であるにもかかわらず高額な方を売りつけられているんですね。この詐欺のような現状を指摘できるのは処方箋を受け取り、監査し、調剤している薬剤師以外にいません。某勘違いコメンテーターのように「無駄だから治療をやめろ！」などと言っているわけではないんですね。「同等で安い方があるんだからそっちにして！」と国民に代わって交渉するそんな役割も薬剤師にはあるんです。薬剤師が介入したなら国民の財産100億円も無駄にせずに済んだかもしれません。是非論文を読んで処方箋に介入していきましょう！
メネシット・ネオドパストン／マドパー・ネオドパゾール 採用するとしたら？ －論文読んで業務負担を軽減―
・配合されている芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤の種類
メネシット/ネオドパストンに配合されている阻害剤はカルビドパ
マドパー/ネオドパゾールに配合されている阻害剤はベンセラジド
以前
「メネシット(=ネオドパストン)とマドパ(=ネオドパゾール)用量に違いがあるのはナゼ？」という記事にレボドパの血漿中濃度曲線下面積に差が出ることを書きました。
60分、180分までのレボドパ血漿中濃度曲線下面積(AUC/60, AUC/180)
ベンセラジド（マドパー、ネオドパゾール）対カルビドパ（メネシット、ネオドパストン）
AUC/60
77.3±23.7μg・min/ml vs 33.2±9.51μg・min/ml
AUC/180
144.0±23.5μg・min/ml vs 76.3±10.7μg・min/ml
60分、180分どちらもベンセラジドのAUCが約2倍でした。前回の記事ではここまででしたが、ではこの差は実臨床に差を生むのでしょうか？
検討した研究がありますのでご紹介します。
Efficacy and safety of entacapone in levodopa/carbidopa versus levodopa/benserazide treated Parkinson's disease patients with wearing-off. PMID: 26347184
この調査で評価されたOn-timeの増加、Off-timeの減少、UPDRS part2及びpart3のスコア減少（重症なほど高スコアなのでマイナスで効果ありとなります）を評価していますが、いずれも差がありませんでした。安全性においても同様でした。
・ベンセラジド配合の製剤にはジェネリックが無い．．．
効果・安全性に差がないのであればどちらを使用してもいいでしょう。ただ１つ違いがあるんですね。レボドパ・ベンセラジド配合製剤であるマドパー/ネオドパゾール/イーシー・ドパールにはまだジェネリックが出ていません。レボドパ・カルビドパ配合剤であるメネシット/ネオドパストンにはドパコールやパーキストンなどのジェネリックがあります。分4や分5で使用することもあるレボドパ製剤、ジェネリックへの変更が可能であることは薬局にとってもメリットが出てきますね。
どの医薬品を採用するのか？ 処方箋発行機関に依存する部分は大きいですがそれをDI能力で優位に変えることも可能です。論文を読んでいきましょう！
